2012-11-05 | 编辑：文\生物/医学研究部  

目前，生物和医学研究的主流发展趋势为集中力量开展转化医学研究，即把基因组和蛋白质组等生物体产生发展的机理与重大慢性复杂疾病的研究密切结合，使得生物学的研究成果可以直接为医学理论以及医疗方案的确定提供坚实的支撑，逐步实现个体化医疗。同时，计算生物学包括生物信息学与系统生物学的主要研究方式也发生了重要转型，即以主要开展不需要实验支持的算法工具及软件与计算平台研发等方法论工作的研究方式，转型为以重大慢性复杂疾病为研究目标开展组织化的从实验设计到算法工具及软件与计算平台研发等全程式综合研究为主的研究方式。为了顺应这一生物和医学研究的主流发展趋势以及计算生物学包括生物信息学与系统生物学主要研究方式的转型，我们研究部近期选择了若干重大慢性复杂疾病如2型糖尿病、直肠癌、原发性腹膜后肿瘤、抑郁症等复杂疾病作为研究重点，组织相关科研人员开展研究，力争取得在生物和医学界有较大影响的重要科研成果，为转化医学与个体化医疗的全面实现做出贡献。目前，关于2型糖尿病项目的研究取得了阶段性进展，为我们研究部进一步的研究工作开展积累了成功经验，奠定了良好的基础。

2型糖尿病是一种复杂多基因遗传性、并与肥胖关联的疾病，其病理现象以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。2型糖尿病发展到一定阶段，会伴随有严重的并发症如失明等。按照目前的医疗水平，2型糖尿病人可以通过药物等控制血糖，但彻底治愈是几乎不可能的。

2型糖尿病高发地区包括印度、美国等国家，其发病率在中国物质缺乏的年代并不高。然而随着生活水平的提高、饮食结构改变和生活节奏的加快，2型糖尿病在中国的发病率快速升高。根据《新英格兰医学杂志》发表的中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果：我国20岁以上人群中男性和女性糖尿病患病率分别达10.6% 和8.8%，总体患病率已达9.7%，人数达9千2百万以上，与此同时糖尿病前期的患病率高达15.5%，人数达1亿4千8百万以上。 我国的2型糖尿病人总数已超过印度，位居世界第一。

一般认为2型糖尿病是饮食结构、环境因素、生活方式和遗传因素共同作用的结果。在分子水平上，一个主流的观点认为它与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关，然而其完全的分子生物机制尚不明朗。在高通量生物技术的推动下，现代生物学尤其是基因组学等组学的发展使得生命科学的研究进入到了微观的分子层面，同时也进入到了系统生物学的时代。这给2型糖尿病的研究提供了新的手段。近年来各国科学家逐渐开始采用动物模型，通过测量全基因组等数据，系统地研究糖尿病。

研究部与美国伊利诺伊大学彭小丁博士及北京大学医学部沈丽教授研究组采用全过程紧密合作的模式，基于小鼠动物模型和高通量动态全基因组表达数据开展了2型糖尿病的发生发展机制的研究和数学模型的构建。与其它研究组以基因型肥胖动物为动物模型不同，其实验设计模拟了人类的一些基本特征，采用远交动物模型并通过高脂饮食来诱导疾病。另外，小鼠的动态全基因组表达数据则采用相对成熟的高通量技术生物芯片获得。我们首先启动了一个探索性实验，比较一只喂养高脂饮食的已获得2型糖尿病的小鼠与同年龄的正常小鼠的脂肪组织的基因表达谱。数据分析结果基本符合已有的分子生物知识。例如，我们据此发现，FOXA2和 HNF1A这两个因子的调控在糖尿病小鼠细胞中显著减弱。在此基础上，我们设计了进一步的全面实验。个体分为高脂饮食和正常饮食两组，在3个时间点：第1周、第9周、第18周，各取3个小鼠采集mRNA表达样本。此外，我们还增加了第18周高脂饮食血糖正常或症状不明显的个体做为另一组对照。这样，一共有7种对照组，21个样本。我们还留取胰腺、肝脏、脂肪、以及肌肉等4个组织的样本。最后采用Affymetrix公司 2.0系列的小鼠表达芯片测量胰腺、肝脏、脂肪 3个组织的基因组表达。

到目前为止，本合作项目的进展顺利：2011年秋天开始了小鼠培养工作，2012年3－4月进行取样及样本补充，并经过双方讨论选择了送检样本。2012年5月初完成了mRNA样本的质检，并针对具体情况进一步补充了样本，2012年6月完成了芯片实验。最后，获得了共62个样本的基因表达数据，其中包括20个胰腺，21个脂肪，21个肝脏组织。经分析，其中两个样本的实验结果与其它样本有明显不同，其他60个样本可比性较高。这些数据已复制给我们研究部的全部参与人员，并开始进行相关的数据分析和相关疾病的数学模型计算。

在该项目的研究过程中，针对如何诊断糖尿病的问题，我们还提出了一种新的统计方法并将其直接应用于本项目的样本选择。基于生物芯片数据，我们综合利用数学、计算与统计方法并结合生物信息库已经做了大量的数据分析和生物信息学分析。目前正在进行整理总结工作。