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人类复杂表型与细胞类型关联推断的新方法
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  2023-1-30

国际著名生物学综合期刊eLife在线发表了由中国科学院数学与系统科学研究院和美国斯坦福大学的科研人员合作的人类复杂表型与细胞类型关联推断的新方法SpecVar。SpecVar基于匹配的基因表达和染色质可及性等多组学数据数学建模调控网络,提取细胞类型特异的调控元件,以此为基础对复杂表型开展遗传富集分析,揭示复杂表型的相关细胞类型及其遗传变异的核心调控网络,为系统遗传学的研究提供了新的工具。

全基因组关联研究 (GWAS) 在全基因组水平进行多中心、大样本、反复验证的统计关联性分析,识别出大量与人类复杂表型显著相关的单核苷酸多态性 (SNP)位点。对这些SNP的系统的解读是发现生物机制和实现个性化医疗的关键。系统遗传学将系统科学的思想引入遗传学,可以通过整合多个细胞类型、组织和器官的多组学数据对基因调控进行数学建模,揭示SNP因果调控作用、基因组的结构和生物系统进化机理。然而,这项任务首先受到基因组遗传结构的挑战,即遗传力分布在整个基因组的SNP上,这些SNP共同累积地影响复杂表型,同时具有连锁不平衡的特点。其次遗传变异通过特定细胞类型的细胞环境中的基因调控影响表型,而这些特定细胞类型通常是未知和不确定的。因此,在特定细胞类型的细胞环境中解读基因组遗传结构,是一个巨大的挑战。

为了应对以上挑战,SpecVar采用的策略是将来自全基因组的高维 SNP 数据,通过计算其在细胞类型特异调控元件中的遗传力富集进行降维,从而推断复杂表型的相关细胞类型。具体来说, SpecVar 首先利用 ENCODE 和 ROADMAP 中公开可用的匹配基因表达和染色质可及性数据,系统地构建了包含 77 种人类细胞类型的调控网络图谱,涵盖主要细胞类型和胚层谱系。SpecVar基于该图谱中细胞类型的比较得到的每种细胞类型的特异性调控元件集合;这些细胞类型特异的调控元件集合将基因组根据细胞类型划分为多个调控区域;SpecVar进而计算复杂表型在每种细胞类型的调控区域中的遗传富集分数和 p-value,整合后得到复杂表型和各细胞类型关联分数。SpecVar应用在低密度脂蛋白、总胆固醇、受教育程度、认知表现、大脑形状和面部形态六种人类复杂表型,以及UK Biobank的206种复杂表型的遗传结构研究中。对于单个表型,SpecVar可以更有效地识别相关细胞类型,组织和器官;在多种表型之间,SpecVar 可以揭示基于细胞类型关联的复杂表型相关性,以及潜在的表型共同的SNP调控机制。

特别的,SpecVar 在三个方面表现出优势:(1)SpecVar 将匹配的基因表达数据和染色质可及性这两种易于获取且信息丰富的数据整合到调控网络中,提升了对遗传变异的解释能力; (2) SpecVar 通过细胞类型特异性的调控元件提升了遗传富集信号; (3) SpecVar提取 SNP 的调控网络解释表型与细胞类型关联,并通过共同的 SNP调控网络解释表型相关性。SpecVar可通过网站https://github.com/AMSSwanglab/SpecVar 下载使用。

该项研究得到科技部重点研发专项和国家自然基金委的经费资助。论文的第一作者是中国科学院数学与系统科学研究院的博士生冯占营,王勇研究员和斯坦福大学王永雄教授为共同通讯作者。eLife期刊于2011年由美国由霍华德•休斯医学研究所(HHMI)、英国惠康基金会(Wellcome Trust)和德国马克斯•普朗克学会(Max Planck Society)三大科学基金资助机构联合创建,并开创了全新审稿过程及运作机制。

文章链接:https://elifesciences.org/articles/82535

Zhanying Feng,Zhana Duren, Jingxue Xin, Qiuyue Yuan, Yaoxi He, Bing Su, Wing Hung Wong, Yong Wang (2022) Heritability enrichment in context-specific regulatory networks improves phenotype-relevant tissue identification. eLife 11:e82535.

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